Cochrane Systematic Review - Intervention Version published: 23 July 2019

ABSTRACT

Východiska

Syndrom akutní respirační tísně (ARDS – Acute respiratory distress syndrome) je život ohrožující stav způsobený přímým nebo nepřímým poškozením plic. Navzdory zlepšení klinického managementu (například strategie ochrany plic) je úmrtnost v této skupině pacientů přibližně 40%. Toto je aktualizace předchozí verze tohoto review, naposledy zveřejněném v roce 2004.

Cíle

Vyhodnotit účinnost farmakologických látek u dospělých s ARDS na mortalitu, mechanickou ventilaci a vhodnost pro návrat do práce po 12 měsících.

Metodika vyhledávání

Dne 10. prosince 2018 jsme prohledali CENTRAL, MEDLINE, Embase a CINAHL. Prohledali jsme registry klinických studií a šedou literaturu a ručně prohledali seznamy referencí zahrnutých studií a souvisejících review.

Kritéria pro výběr

Zahrnuli jsme randomizované kontrolované studie (RCT) porovnávající farmakologické látky s kontrolní léčbou (placebo nebo standardní terapie) k léčbě dospělých se stanoveným ARDS. Vyloučili jsme studie oxidu dusnatého, inhalovaných prostacyklinů, , částečné ventilace tekutin, neuromuskulárních blokátorů, infuzních a nutričních intervencí a medicinálního kyslíku. . Vyloučili jsme studie publikované před rokem 2000, protože v té době se změnily strategie ochrany plic u osob s ARDS.

Sběr a analýza dat

Dva autoři nezávisle vyhodnotili studie k zahrnutí do review, extrahovali data a posoudili rizika zkreslení. Jistotu důkazů jsme posoudili pomocí GRADE.

Hlavní výsledky

Zahrnuli jsme 48 RCT s 6299 účastníky s ARDS; dvě zahrnovaly pouze účastníky s mírným ARDS (také nazývané akutní poškození plic). Většina studií zahrnovala příčiny ARDS, kterými byla přímá i nepřímá zranění. Zaznamenali jsme rozdíly mezi studiemi, například čas podání nebo velikost dávky, a kvůli nejasnému reportování jsme si nebyli jisti, zda všechny studie použily rovnocenné strategie ochrany plic.

Do review jsme pro primární srovnání zahrnuli pět typů látek: kortikosteroidy, surfaktanty, N-acetylcystein, statiny a beta-agonisty. Zahrnuli jsme 15 dalších látek (sivelestat, mezenchymální kmenové buňky, ulinastatin, anisodamin, inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), rekombinantní lidský ACE2 (palifermin), AP301, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), levosimendan, prostacykliny, lisofylin, ketakonazol, nitroglyceriny, kyselina L-2-oxothiazolidin-4-karboxylová (OTZ) a hydrochlorid penehyklidinu).

Použili jsme GRADE ke snížení váhy výsledků pro nepřesnost (kvůli malému množství studií a malému počtu účastníků), pro limity studií  (např. vysoké riziko zkreslení) a pro nekonzistenci (např. rozdíly mezi daty jednotlivých studií).

Kortikosteroidy versus placebo nebo standardní terapie

Kortikosteroidy mohou snížit tříměsíční mortalitu ze všech příčin o 86 z 1 000 pacientů (v rozmezí o 161 méně a až o 19 více úmrtí); 95% interval spolehlivosti (CI) však zahrnuje možnost zvýšených i snížených úmrtí (relativní riziko (RR) 0,77; 95% CI 0,57 až 1,05; 6 studií, 574 účastníků; důkazy s nízkou jistotou / nízká jistota důkazů). Vzhledem k velmi nízké jistotě důkazů si nejsme jisti, zda kortikosteroidy způsobují malý nebo žádný rozdíl u pozdní úmrtnosti z jakýchkoliv příčin (později než po třech měsících) (RR 0,99, 95% CI 0,64 až 1,52; 1 studie, 180 účastníků), nebo na trvání mechanické ventilace (průměrný rozdíl (MD) −4,30, 95% CI −9,72 -1,12; 3 studie, 277 účastníků). Zjistili jsme, že počet dnů bez ventilace až do 28. dne (VFD – Ventilation-free days) může být kortikosteroidy zlepšen (MD 4,09; 95% CI 1,74 -6,44; 4 studie; 494 účastníků; důkazy s nízkou jistotou  / nízká jistota důkazů). Žádné studie neuváděly nežádoucí účinky vedoucí k přerušení podávání studované medikace nebo způsobilost k návratu do práce po 12 měsících (FTR).

Surfaktanty versus placebo nebo standardní terapie

Nejsme si jisti, zda surfaktanty mají malý nebo žádný vliv na časnou mortalitu (RR 1,08; 95% CI 0,91 -1,29; 9 studií; 1338 účastníků), nebo zda snižují pozdní obecnou mortalitu (RR 1,28; 95% CI 1,01 -1,61; 1 studie, 418 účastníků). Podobně si nejsme jisti, zda surfaktanty zkracují dobu mechanické ventilace (MD −2,50, 95% CI −4,95 až −0,05; 1 studie, 16 účastníků), způsobují malý nebo žádný rozdíl u VFD (MD −0,39; 95% CI - 2,49 až 1,72; 2 studie, 344 účastníků) nebo u nežádoucích efektů vedoucích k přerušení studované medikace (RR 0,50; 95% CI 0,17 - 1,44; 2 studie, 88 účastníků). Těmito  účinky si nejsme jisti, jelikož jsme je vyhodnotili s velmi nízkou jistotu. Žádné studie neuváděly FTR.

N‐aceytylcystein versus placebo

Nejsme si jisti, zda N-acetylcystein způsobuje malý nebo žádný rozdíl u časné mortality, jelikož jsme toto posoudili jako důkaz s velmi nízkou jistotou (RR 0,64; 95% CI 0,32 -1,30; 1 studie, 36 účastníků). Žádné studie nereportovaly pozdní mortalitu z jakýchkoliv / libovolných příčin, trvání mechanické ventilace, VFD, nežádoucí účinky vedoucí k přerušení podávání studované medikace, ani FTR.

Statiny versus placebo

Statiny pravděpodobně způsobují malý nebo žádný rozdíl u časné mortality (RR 0,99; 95% CI 0,78 až 1,26; 3 studie, 1344 účastníků; střední jistota důkazů) nebo u VFD (MD 0,40; 95% CI −0,71 až 1,52; 3 studie, 1342 účastníků; střední jistota důkazů ). Statiny mohou způsobovat malý nebo žádný rozdíl v délce trvání mechanické ventilace (MD 2,70; 95% CI −3,55 až 8,95; 1 studie, 60 účastníků; důkazy s nízkou jistotou). V jedné studii jsme nemohli zahrnout údaje o nežádoucích příhodách vedoucích k přerušení léčby z důvodu nejasného reportování. Žádné studie neuváděly pozdní mortalitu z jakýchkoli příčin, ani FTR.

Beta‐agonisté versus kontrola placebem

Beta-agonisté pravděpodobně mírně zvyšují časnou mortalitu o 40 z 1 000 pacientů (v rozmezí od 119 více až po 25 méně úmrtí); 95% CI však zahrnuje možnost zvýšení i snížení mortality (RR 1,14; 95% CI 0,91 až 1,42; 3 studie, 646 účastníků; mírně jisté důkazy). Vzhledem k velmi nízké jistotě důkazů si nejsme jisti, zda beta-agonisté zvyšují VFD (MD −2,20, 95% CI −3,68 až −0,71; 3 studie, 646 účastníků), nebo zda mírně či vůbec nemění nežádoucí účinky vedoucí k přerušení studované medikace (jedna studie uvedla malý nebo žádný rozdíl mezi skupinami a jedna studie uváděla více nežádoucích účinků ve skupině beta-agonistů). Žádné studie nereportovaly pozdní mortalitu z jakékoli příčiny, trvání mechanické ventilace, ani FTR.

Závěry autorů

Nenašli jsme dostatečné důkazy, aby bylo možné s jistotou určit, zda kortikosteroidy, surfaktanty, N-acetylcystein, statiny nebo beta-agonisté u osob s ARDS účinně snižují úmrtnost nebo trvání mechanické ventilace nebo zvyšují počet dnů bez ventilace. Závěry tohoto review mohou změnit tři studie, které teprve budou vyhodnoceny. Vzhledem k tomu, že potenciální dlouhodobé důsledky ARDS jsou důležité pro přeživší, měl by budoucí výzkum zahrnovat delší sledování, aby bylo možno měřit dopady na kvalitu života.

NESTRUKTUROVANÝ SOUHRN

Léky k léčbě akutního respiračního tísňového syndromu u dospělých

Na základě randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) jsme se rozhodli stanovit, která léčiva zlepšují zdravotní výsledky u dospělých se syndromem akutní respirační tísně (ARDS).

Východiska

ARDS je život ohrožující stav způsobený poraněním plic, například infekcemi, jako je pneumonie nebo sepse, nebo traumatem. O osoby s ARDS je pečováno na jednotce intenzivní péče a potřebují dýchací podporu pomocí mechanické ventilace. Mnoho lidí, kteří přežijí ARDS, trpí po propuštění z nemocnice svalovou slabostí, únavou, sníženou kvalitou života a o nemusí být schopni vykonávat práci ještě po 12 měsících. Navzdory zdokonalení technik zvládání ARDS je úmrtnost stále velmi vysoká. Léky mohou pomoci spravit poškození plicního poranění nebo omezit reakci těla na zranění (například snížením přebytečné tekutiny, která se může shromažďovat kolem poškozených plic).

Charakteristiky studií

Důkazy jsou aktuální k 10. prosinci 2018. Zahrnuli jsme 48 studií 20 různých druhů léků, do nichž bylo zařazeno 6299 osob s ARDS. U tří studií se čeká na jejich zhodnocení (protože jsme k tomu neměli dostatek podrobností) a 18 studií stále probíhá. Nalezli jsme rozdíly mezi zahrnutými studiemi jako je závažnost ARDS, nebo potenciální rozdíly v klinickém managementu a dávkách. Abychom zahrnuli pouze moderní klinické přístupy k osobám  s ARDS (například tlak vyvíjený během mechanické ventilace), vyloučili jsme studie publikované před rokem 2000. Zjistili jsme však, že mnoho studií tyto strategie neuvádělo.

Pro hlavní srovnání v tomto review jsme zahrnuli pět typů léčiv: kortikosteroidy, surfaktanty, N-acetylcystein, statiny a beta-agonisty. Ty byly porovnány s placebem nebo se standardní péčí.

Klíčové výsledky

Přestože kortikosteroidy mohou snížit počet zemřelých během prvních tří měsíců, a beta-agonisté pravděpodobně mírně zvyšují tato předčasná úmrtí, v našich analýzách těchto léků jsme zjistili jak zvýšení, tak snížení úmrtí. Nenašli jsme žádný důkaz, že surfaktanty, N-acetylcystein nebo statiny ovlivnily počet osob, které zemřely za tři měsíce. Pouze dvě studie (jedna hodnotící steroidy a jedna surfaktanty) reportovaly úmrtí později než za tři měsíce, ale tyto důkazy byly nejisté.

Zjistili jsme, že statiny nebo steroidy mohou mít malý nebo žádný vliv na délku mechanické ventilace, ale nebyli jsme si jisti důkazy o steroidech. Podobně jsme si nebyli jisti, zda surfaktanty omezují použití mechanické ventilace. Zjistili jsme, že steroidy mohou zvýšit počet dní, kdy lidé nepotřebují mechanickou ventilaci (až 28 dnů bez ventilátoru), ale že beta-agonisté nemusí zvyšovat počet dnů  bez ventilátoru (i když jsme si nebyli jistí důkazy  pro beta-agonisty). Zjistili jsme, že statiny pravděpodobně nepatrně nebo vůbec nemění počet dní bez ventilátoru; to se týkalo i surfaktantů (i když jsme si opět nebyli jistí důkazy pro surfaktanty).

Jen málo studií (a pouze pro surfaktanty a beta-agonisty) uvádělo, zda byl studovaný lék zastaven kvůli závažným vedlejším účinkům, a my jsme si nebyli jisti, zda některý z těchto léků vedl k tak závažným vedlejším účinkům. Žádné studie neuváděly, zda byli lidé schopni návratu do práce 12 měsíců po nemoci.

Jistota důkazů

Většina zjištění byla podložena důkazy nízké nebo velmi nízké jistoty, i když jsme byli středně jistí v případě důkazů pro některé výsledky použití statinů a beta-agonistů. U některých výsledků jsme našli příliš málo studií s málo účastníky a někdy byly mezi nálezy jednotlivých studií nevysvětlitelné rozdíly. Tyto faktory snížily naši jistotu (nebo důvěru) v naše zjištění. Také nebylo možné zaslepit některé vědce, jelikož studované léčivo bylo srovnáváno se standardní terapií (žádné léky), což mohlo zkreslit naše výsledky .

Závěry

Nenalezli jsme dostatečné důkazy pro jisté tvrzení,  zda byl nějaký druh léku účinný při snižování úmrtí u osob s ARDS nebo snižování doby, po kterou potřebovali mechanickou ventilaci. Žádné studie neuváděly schopnost návratu do práce po 12 měsících. Většinu výsledků jsme vyhodnotili s nízkou nebo velmi nízkou jistotou, což snižuje naši důvěru ve zjištění tohoto review.

ZÁVĚRY AUTORŮ

Důsledky pro praxi

V našich hlavních srovnávacích skupinách jsme našli důkazy s nízkou jistotou, že kortikosteroidy mohou snižovat úmrtnost do tří měsíců od počátku ARDS, a středně průkazný důkaz, že beta-agonisté pravděpodobně mírně zvyšují úmrtnost do tří měsíců od počátku ARDS; nicméně jsme si všimli, že 95% interval spolehlivosti pro tyto účinky naznačuje jak zvýšení, tak snížení počtu úmrtí. U surfaktantů, N-acetylcysteinu a statinů jsme nenašli žádnou evidenci o rozdílu v časné úmrtnosti. Pouze dvě studie těchto látek (jedna hodnotící steroidy a jedna surfaktanty) uváděly úmrtí později než za tři měsíce, ale tyto důkazy byly nejisté.

Kromě toho jsme zjistili, že statiny mohou způsobovat malý nebo žádný rozdíl v délce trvání mechanické ventilace, a přes nejistou evidenci jsme rovněž zjistili malý nebo žádný rozdíl při podávání steroidů. Podobně jsme si nebyli jisti, zda surfaktanty snižují mechanickou ventilaci. Zjistili jsme, že steroidy mohou zvýšit počet dnů bez ventilátoru, a také jsme zjistili podobný účinek pro beta-agonisty (ačkoli důkazy pro beta-agonisty byly nejisté). Zjistili jsme, že statiny pravděpodobně způsobují malý nebo žádný rozdíl v počtu dní bez ventilátoru, což jsme zjistili také u surfaktantů (i když opět jsme si nebyli jistí důkazy pro surfaktanty). Pouze u surfaktantů a beta-agonistů byly hlášeny nežádoucí účinky, které vedly k vysazení studovaného léku, a my jsme si nebyli jisti žádným účinkem. Žádné studie neuváděly způsobilost k návratu do práce po 12 měsících.

Označujeme evidenci pro některé výsledky jako nejistou, protože jsme během hodnocení GRADE zjistili, že důkazy pro tyto výsledky mají velmi nízkou jistotu.

Důkazy z těchto srovnání jsou z 25 studií s 4062 účastníky s diagnózou ARDS.

Neposuzovali jsme jistotu důkazů u zbývajících farmakologických látek. Důkazy nezahrnují údaje ze tří studií čekajících na zhodnocení a zahrnutí těchto studií (a probíhajících studií) do budoucích aktualizací může zvýšit naši jistotu důkazů.

Důsledky pro výzkum

Výzkum v oblasti managementu ARDS pokračuje, což se odráží ve velkém počtu probíhajících studií nalezených při našem vyhledávání. Výsledky v tomto review odrážejí nejdůležitější měřítka účinnosti léčby v tomto život ohrožujícím stavu a očekáváme, že to bude měřeno a uváděno v budoucích studiích. Vzhledem k významu potenciálních dlouhodobých důsledků ARDS na jeho přeživší však navrhujeme, aby výzkum zahrnoval delší sledování kvůli měření dopadů na kvalitu života. Navrhujeme, aby studie zajistily, že praktičtí lékaři budou důsledně dodržovat současné pokyny ke strategiím ochrany plic, a aby dodržování těchto strategií autoři studií jasně uváděli.

Poděkování:

Tato Speciální kolekce byla přeložena do češtiny Lukášem Duškem, editována Terezou Vrbovou členkou Českého Cochrane Centra a Miloslavem Klugarem, ředitelem Českého Cochrane centra 28. 4. 2020. Originální dokument je k dispozici v Cochrane knihovně: Koronavirus (COVID-19): Farmakologické látky pro dospělé se syndromem akutní respirační tísně

This Special Collection was translated into Czech language by Lukáš Dušek and edited by Tereza Vrbová, member of Cochrane Czech Republic and Miloslav Klugar, director of Cochrane Czech Republic on 24th April 2020. The English Special Collection is available on the Cochrane Library:  Coronavirus (COVID-19): Pharmacological agents for adults with acute respiratory distress syndrome