Cochrane Systematic Review - Intervention Version published: 24 February 2019
ABSTRAKT
Východiska
Specifická léčba chřipky je omezena na inhibitory neuraminidázy a adamantany. Kortikosteroidy se zdají být prospěšné při sepsi a souvisejících stavech, pravděpodobně díky svým protizánětlivým a imunomodulačním vlastnostem. Přestože jsou běžně předepisovány na těžkou chřipku, existuje nejistota ohledně jejich potenciálních přínosů nebo škod. Toto je aktualizace review poprvé zveřejněného v roce 2016.
Cíle
Systematicky posoudit účinnost a možné nežádoucí účinky kortikosteroidů jako doplňkové terapie při léčbě chřipky s přihlédnutím k rozdílům v načasování a dávkování kortikosteroidů.
Metodika vyhledávání
Prohledali jsme databáze CENTRAL (2018, 9. vydání) zahrnující specializovaný registr skupiny Cochrane Acute Respiratory Infections, MEDLINE (1946 - 1. říjnový týden 2018), Embase (1980 až 3. října 2018), CINAHL (1981 až 3. října 2018), LILACS (1982 až 3. října 2018), Web of Science (1985 až 3. října 2018), abstrakty z posledních tří let z hlavních konferencí o závažných infekčních chorobách a mikrobiologii, a reference v zahrnutých článcích. Dne 3. října 2018 jsme také prohledali Mezinárodní platformu registrů klinických studií Světové zdravotnické organizace, ClinicalTrials.gov a registr ISRCTN.
Kritéria pro výběr
Zahrnuli jsme randomizované kontrolované studie (RCT), kvazi-RCT a observační studie porovnávající léčbu kortikosteroidy a bez kortikosteroidů u chřipky nebo chřipkového onemocnění. Studie jsme neomezovali jazykem publikace, chřipkovými podtypy, typem zdravotnického zařízení, ani věkem účastníků. Způsobilé studie jsme vybrali ve dvou fázích: postupné zkoumání názvu a abstraktu následované studiem fulltextu.
Sběr dat a analýza
Dva autoři review extrahovali nezávisle data a zhodnotili riziko zkreslení. Odhady účinku jsme v případě potřeby sdružili pomocí modelu náhodných efektů. Heterogenitu jsme vyhodnotili pomocí statistiky I2 a jistotu důkazů pomocí metodiky GRADE.
Hlavní výsledky
Toto aktualizované review zahrnuje 30 studií (jednu dvouramennou RCT a 29 observačních studií) s celkem 99 224 účastníky. Do původního přehledu jsme zahrnuli 19 studií (n = 3 459), z nichž všechny byly observační, s 13 studiemi zahrnutými do metaanalýzy mortality. Do této aktualizace jsme zahrnuli 12 nových studií (jednu RCT a 11 observačních studií) a jednu studii z původního review jsme vyloučili, jelikož byla nahrazena novější analýzou. Do metaanalýzy bylo zařazeno dvacet jedna studií (9 536 jedinců), z toho 15 zkoumalo lidi infikované virem chřipky A H1N1 z roku 2009 (H1N1pdm09). Specifické údaje pro mortalitu byly velmi nízké kvality, založené převážně na observačních studiích s nekonzistentním reportováním proměnných potenciálně souvisejících s výsledky zájmu, rozdíly mezi studiemi v provedení, a s pravděpodobností možného zkreslení z důvodu indikace. Hlášené dávky použitých kortikosteroidů byly vysoké a indikace pro jejich použití nebyly dostatečně reportovány. U metaanalýzy byla kortikosteroidní terapie spojena se zvýšenou mortalitou (poměr šancí (OR) 3,90, 95 % interval spolehlivosti (CI) 2,31 až 6,60; I2 = 68 %; 15 studií). Podobné zvýšení rizika mortality bylo zaznamenáno ve stratifikované analýze studií reportujících upravené odhady (OR 2,23, 95 % CI 1,54 až 3,24; I2 = 0 %; 5 studií). Souvislost mezi terapií kortikosteroidy a zvýšenou mortalitou byla také pozorována při sdružené analýze šesti studií reportujících upravené poměry rizika (HR) (HR 1,49, 95 % CI 1,09 až 2,02; I2 = 69 %). Při sdružené analýze sedmi studií byla zjištěna zvýšená šance na nemocniční infekci související s terapií kortikosteroidy (sdružená OR 2,74, 95 % CI 1,51 až 4,95; I2 = 90 %); vše byly neupravené odhady a data jsme klasifikovali jako s velmi nízkou jistotou.
Závěry autorů
Našli jsme jednu RCT doplňkové kortikosteroidní terapie pro léčbu lidí s komunitní pneumonií, nicméně počet osob s laboratorně potvrzenou chřipkou v léčebném a placebovém rameni byl příliš malý k vyvození závěrů týkajících se účinku kortikosteroidů v této skupině, a proto jsme ji nezahrnuli do našich metaanalýz observačních studií. Jistota dostupných důkazů z observačních studií byla velmi nízká, hlavní potenciální obavou bylo zkreslení z důvodu indikace. Přestože jsme zjistili, že doplňková kortikosteroidní terapie je spojena se zvýšenou mortalitou, je třeba tento výsledek interpretovat s opatrností. V souvislosti s klinickými studiemi doplňkové kortikosteroidní terapie u sepse a pneumonie uvádějícími zlepšené výsledky včetně snížení mortality, je zapotřebí kvalitnější výzkum (jak RCT, tak observační studie s minimalizovaným vlivem zkreslení z důvodu indikace). V současnosti dostupné důkazy nejsou dostatečné pro stanovení účinnosti kortikosteroidů u lidí s chřipkou.
NESTRUKTUROVANÝ SOUHRN
Steroidy pro léčbu chřipky
Zkoumaná otázka
Prověřili jsme důkazy týkající se účinku doplňkové léčby steroidy u jedinců s chřipkovou infekcí.
Východiska
Většina jedinců s chřipkou má horečku, bolesti hlavy a kašel a zlepšuje se bez jakékoliv specifické léčby. U malé části pacientů se však vyvine závažnější forma chřipky, která vyžaduje přijetí na jednotku intenzivní péče. Těmto pacientům jsou často předepisovány steroidy jako součást léčby, přestože důkazy podporující jejich použití za těchto okolností jsou kontroverzní.
Charakteristiky studií
Vyhledali jsme studie srovnávající doplňkovou léčbu steroidy oproti žádné doplňkové léčbě u jedinců s chřipkou. Důkazy jsou aktuální k 3. říjnu 2018. Identifikovali jsme celkem 30 studií s 99 224 jedinci; jednou z těchto studií byla studie klinická (RCT). Většina studií zkoumala hospitalizované dospělé pacienty s pandemickou chřipkou v letech 2009 a 2010.
Klíčové výsledky
Našli jsme jednu relevantní klinickou studii, která měla jen velmi málo účastníků (n = 24) s laboratorně potvrzenou chřipkou. Jistota důkazů dostupných z existujících observačních studií byla velmi nízká. Zjistili jsme, že lidé s chřipkou, kterým byla podána doplňková léčba steroidy, mohou mít větší riziko úmrtí ve srovnání s těmi, kteří léčbu steroidy nedostali. Infekce získaná v nemocnici byla hlavním „vedlejším účinkem“ souvisejícím s léčbou steroidy reportovaným v zahrnutých studiích; většina studií uvedla vyšší riziko nemocničních infekcí ve skupině léčené steroidy. Nebylo však jasné, zda-li pacienti vybráni k léčbě steroidy neměli těžší průběh chřipky. V důsledku toho jsme nebyli schopni určit, zda je doplňková léčba steroidy u lidí s chřipkou skutečně škodlivá nebo ne. Proto jsou vyžadovány další klinické studie doplňkové léčby steroidy u osob s chřipkou. Mezitím zůstává rozhodnutí o použití kortikoidů na klinickém úsudku lékaře.
Jistota důkazů
V jedné kontrolované studii bylo pouze 24 účastníků s potvrzenou chřipkovou infekcí a byli zde nedostatečně zastoupení nejvíce nemocní pacienti vyžadující pobyt na jednotce intenzivní péče a ti se sepsí.
Zbytek důkazů pocházel z observačních studií a jistotu těchto důkazů jsme klasifikovali jako velmi nízkou. Hlavním omezením bylo, že indikace kortikosteroidní terapie nebyly v mnoha studiích plně specifikovány; kortikosteroidy mohou být použity jako poslední léčebná možnost u osob s nejzávažnějším průběhem, nebo naopak mohou být použity k léčbě méně závažných onemocnění vyskytujících se současně např. při exacerbaci astmatu. V některých studiích bylo zjištěno, že existuje vysoký stupeň asociace mezi používáním kortikosteroidů a přítomností potenciálně zkreslujících faktorů, jako je závažnost onemocnění a komorbidity pacienta. Toto naznačuje, že zkreslení z důvodu indikace při použití kortikosteroidů bylo pravděpodobné, pokud nebylo zohledněno při určování odhadu účinku. V zahrnutých studiích jsme zaznamenali nekonzistentní reportování o dalších důležitých proměnných, které mohou souviset s úmrtími asociovanými s chřipkou, včetně času do hospitalizace, použití a načasování antivirotik a antibiotik, a typu, dávky, načasování a trvání léčby kortikosteroidy. Kromě toho u studií, ve kterých byly tyto informace hlášeny, se vyskytovaly rozdíly mezi studiemi ve způsobu měření závažnosti onemocnění, časovým bodem vyhodnocení úmrtí, v podílu případů a kontrol léčených antivirotiky a/nebo antibiotiky, a typu, dávky, načasování a trvání terapie kortikosteroidy.
ZÁVĚRY AUTORŮ
Důsledky pro praxi
Dostupné důkazy z tohoto aktualizovaného review pocházejí z observačních studií a jedné randomizované kontrolované studie s omezeným významem, a stejně jako v původním review mají velmi nízkou kvalitu, danou zejména možným zkreslením z důvodu indikace. V tomto aktualizovaném review nejsou dostatečné důkazy pro stanovení účinnosti kortikosteroidů u lidí s chřipkou. Pro vytvoření spolehlivého doporučení pro klinickou praxi je zapotřebí silnějších důkazů o úloze kortikosteroidů v léčbě chřipky.
Důsledky pro výzkum
Nejvíce potřebné jsou vysoce kvalitní zaslepené randomizované kontrolované studie minimalizující zkreslení typické pro observační studie, a tím poskytující nezbytnou důkazní základnu pro aktualizaci klinické praxe. Budoucí observační studie zkoumající kortikosteroidy pro léčbu chřipky by měly přesně zdůvodňovat podávání kortikosteroidní terapie u účastníků studie (jako je léčba chřipkových komplikací, komorbidního onemocnění nebo použití pouze jako doplňkové terapie). Režimy kortikosteroidní terapie by měly být výslovně stanoveny s ohledem na dávku, načasování zahájení a trvání léčby, a rozdíly v režimech je třeba vzít v úvahu při interpretaci výsledků. Rovněž je třeba zohlednit rozdíly ve výskytu ko-intervencí včetně podávání antivirotik a antibiotik mezi skupinou léčenou kortikosteroidy a neléčenou skupinou. Hodnocení výstupů je třeba upravit pro případná zkreslení, přinejmenším pro nerovnováhu základních charakteristik pacientů a závažnosti onemocnění. Metaanalýza individuálních pacientských dat z observačních studií může pomoci překlenout některé metodické nedostatky jednotlivých studií.
Poděkování
Abstrakt, nestrukturovaný souhrn a závěry autorů tohoto systematického review byly přeloženy do češtiny Lukášem Duškem a editovány Tomášem Nečasem, členem Českého Cochrane centra 22. 4. 2020. Originální dokument je k dispozici v Cochrane knihovně: https://www.cochranelibrary.com/en/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD010406.pub3/full
Abstract and plain language summary of this systematic review were translated into the Czech language by Lukas Dusek and edited by Tomas Necas, member of Cochrane Czech Republic on 22 April 2020. The English Special Collection is available on the Cochrane Library: https://www.cochranelibrary.com/en/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD010406.pub3/full